Thèse

Raj Nayan SEWDUTH
Titre : Caractérisation de l’ubiquitine ligase PZRN3 en tant que nouvel acteur des voies Wnt dans la morphogenèse et l’intégrité vasculaire
Thème : Vascular repair and cardio-protection dirigé par Cécile Duplàa
Parmi les récepteurs Frizzled, Frizzled 4 est le seul à avoir un phénotype vasculaire fort. Par criblage, nous avons identifié l’ubiquitine ligase PDZRN3 en tant que nouveau partenaire de la protéine adaptatrice Dvl3 qui agit en aval de Fzd4. En utilisant des modèles murins inductibles, nous montrons que la délétion de PDZRN3 induit une létalité embryonnaire suite à des défauts de vascularisation du sac amniotique ; et que PDZRN3 est requis pour une vascularisation normale de la rétine. De par son activité d’ubiquitine ligase, PDZRN3 induit la prise en charge du complexe Fzd4/ Dvl3 par les vésicules d’endocytose ce qui permet la transduction du signal après fixation du ligand Wnt5a sur le récepteur Fzd4. PDZRN3 régule également le maintien des jonctions des cellules endothéliales et l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. La délétion de PDZRN3 stabilise les microvaisseaux après ischémie cérébrale. PDZRN3 induit la disruption des jonctions serrées et la rupture de la barrière hématoencéphalique en ubiquitinant la protéine d’échafaudage MUPP1.
Mots-clés: PDZRN3, Wnt/ Frizzled, endocytose, ubiquitinylation, angiogenèse, permeabilité, developpement, barrière hémato-encéphalique.